CRISPR reprogramado por primera vez para eliminar genes de fusión en células cancerosas



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Madrid

Actualizado:

El instrumento edición genéticaCRISPR / Cas9 Es uno de los enfoques más prometedores para avanzar en los tratamientos de enfermedades genéticas, incluido el cáncer, un área de investigación en la que se avanza de manera constante.

Ahora, el grupo de Sandra Rodríguez-Perales en Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha dado un paso más para aplicar eficazmente esta tecnología para la eliminación de los denominados genes de fusión, que en el futuro podrían abrir la puerta al desarrollo de terapias contra el cáncer que maten específicamente los tumores sin afectar a las células sanas. El trabajo está publicado en Nature Communications.

No hace dos días que la Academia Nobel entregó el Premio Premio Nobel de Química a una de las creadoras de las revolucionarias «tijeras genéticas» CRISPR / Cas9: la francesa Emmanuelle Charpentier y la estadounidense Jennifer Doudna.

Esta revolucionaria técnica le permite cortar y pegar ADN a voluntad y modificar cualquier forma de vida con extraordinaria sencillez, rapidez y eficiencia. Entre su potencial, el de mejorar cultivos e incluso resucitar especies. Pero aún más emocionante, esta tecnología contribuye al desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer y puede Cumplir el sueño de curar enfermedades hereditarias.

Los genes de fusión son el resultado aberrante del desajuste de los fragmentos de ADN que provienen de dos genes diferentes, una alteración que ocurre al azar durante el proceso de división celular. Si la célula no puede aprovechar el error, las células portadoras morirán y estos genes serán eliminados. Pero cuando confieren una ventaja proliferativa o de supervivencia, la célula portadora se multiplica y los genes y proteínas de fusión que codifican se convierten así en el evento inicial de un cáncer.

«Muchos reordenamientos cromosómicos y los genes de fusión que producen son el origen de los sarcomas y la leucemia infantiles», explica Sandra Rodríguez-Perales, coautora principal del estudio. También se encuentran en cánceres de próstata, mama, pulmón o cerebro, entre otros; en total, hasta el 20% de todos los cánceres.

Tumor tratado con el sistema de edición de genes CRISPR para la deleción de genes de fusión.  Las células se tiñen con un marcador de proliferación celular (Ki67).
Tumor tratado con el sistema de edición de genes CRISPR para la deleción de genes de fusión. Las células se tiñen con un marcador de proliferación celular (Ki67). – CNIO

Al estar presentes únicamente en las células cancerosas, estos genes despiertan un gran interés en la comunidad científica, para transformarlos en dianas terapéuticas altamente específicas, de manera que actúen únicamente sobre el tumor y no produzcan efectos en células sanas.

Pero gracias a CRISPR, los investigadores pueden apuntar a secuencias específicas en el genoma y, como si usaran unas tijeras moleculares, cortar y pegar fragmentos de ADN y luego editar el genoma de forma controlada. En el estudio realizado por el equipo del CNIO, los investigadores trabajaron con líneas celulares y modelos de ratón del sarcoma de Ewing y leucemia mieloide crónica, en la que lograron eliminar las células cancerosas cortando los genes de fusión, el comienzo del tumor.

Los investigadores dicen que esta es la primera vez que CRISPR ha tenido éxito en la eliminación selectiva de genes de fusión en células cancerosas. Las estrategias anteriores de otros grupos de investigación se basan en modificar el punto de unión de los dos genes involucrados en la fusión para introducir una secuencia de ADN que induce la muerte celular. El problema es que la introducción de secuencias externas ha resultado muy ineficaz para eliminar tumores.

Los investigadores trabajaron con líneas celulares y modelos de ratón del sarcoma de Ewing y la leucemia mieloide crónica, en los que pudieron eliminar las células cancerosas cortando los genes de fusión, que desencadenan el tumor.

En este caso, se utilizó un enfoque completamente diferente para inducir la autodestrucción de la célula cancerosa. “Nuestra estrategia fue realizar dos cortes en los intrones, regiones no codificantes del gen, ubicadas en ambos extremos del gen de fusión”, explica Raúl Torres-Ruiz, coautor del trabajo. «De esta manera, la célula, cuando intente reparar estas roturas por sí misma, unirá los extremos cortados, lo que resultará en la eliminación completa del gen de fusión en el medio». Dado que este gen es esencial para su supervivencia, esta reparación induce automáticamente la muerte de la célula cancerosa.

El siguiente paso es realizar estudios para analizar su seguridad y eficacia, algo fundamental para saber si se puede trasladar a un potencial tratamiento clínico. También investigará si es eficaz en otros tipos de cáncer provocados por genes de fusión y para los que actualmente no existen terapias eficaces.

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