La plitidepsina ha demostrado su eficacia en la bolsa: debe realizarse en pacientes con covid-19



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La semana pasada el Organización Mundial de la Salud (OMS) presentó datos preliminares del estudio Solidaridad, en el que se analizó la eficacia de los principales fármacos utilizados frente al COVID-19, como remdesivir o hidroxicloroquina. Según sus resultados, ninguno de ellos reduce la mortalidad ni modifica la duración de la estancia hospitalaria. Esto obliga a la búsqueda de nuevos tratamientos.

La plitidepsina es un medicamento contra el cáncer autorizado en Australia para el tratamiento del mieloma múltiple, un tipo de cáncer hematológico que afecta al Células de plasma. Su transición al arsenal terapéutico experimental contra el covid-19 se produjo tras demostrar actividad antiviral en una línea celular de hepatoma humano infectada con el virus HCoV-229E-GFP, virus muy similar al SARS-CoV-2, responsable de la actual pandemia.

¿Qué es plitidepsina?

Plitidepsina es un ingrediente activo antitumoral de origen marino (obtenido específicamente a partir del spray marino o Aplidium albicans) que provoca la destrucción de las células cancerosas por apoptosis, o el proceso de muerte celular programada que utiliza el organismo para deshacerse de las células que han sido dañadas irreversiblemente de alguna forma.

Hasta la fecha, este medicamento solo se había clasificado como anticáncer contra varios tipos de cáncer, principalmente en pacientes con mieloma múltiple.

Este fármaco, comercializado por la empresa española de biotecnologíaPharmaMar bajo el nombre Aplidin, fue aprobado solo en Australia (diciembre de 2018), y siempre en combinación con dexametasona, para el tratamiento de recaídas en pacientes con mieloma múltiple y en caso de fracaso de al menos tres pautas de tratamiento previas. También está pendiente de aprobación en Taiwán, Nueva Zelanda y Corea del Sur.

Sin embargo, no está autorizado en Europa por razones de eficacia y seguridad.

¿Cómo actúa la plitidepsina?

Los datos sobre la actividad antiviral de la plitidepsina contra el virus SARS-CoV-2 proceden de estudios con modelos celulares in vitro realizados en un laboratorio de investigación surcoreano, Boryung Pharmaceutical, con el que PharmaMar firmó un contrato de marketing.

En uno de ellos, un modelo celular «Cierto» (célula de riñón de mono), la plitidepsina mostró una actividad antiviral que oscilaba entre 2400 y 2800 veces mayor que el remdesivir. Asimismo, también mostró una actividad antiviral 80 veces mayor que el remdesivir en el modelo celular. «Calu-3» (célula pulmonar humana).

Todos estos datos se han facilitado en diversos comunicados de prensa, pero aún no se han publicado en ninguna revista científica de referencia. Además, hay que tener en cuenta que muchos compuestos tienen actividad antiviral in vitro, pero luego no han demostrado su eficacia en condiciones reales.

La diana biológica sobre la que actúa la plitidepsina, como se explica en los informes publicados por PharmaMar, es la proteína eEF1A2.

La unión de la plitidepsina a esta proteína bloquea su propiedad pro-oncogénica y evita el transporte de proteínas mal secuenciadas (que son tóxicas para el tumor) al proteasoma, un complejo proteico responsable de la destrucción de proteínas innecesarias o dañadas.

Esta unión también evita la activación del agresoma por la proteína eEF1A2 y su destrucción en el lisosoma. Todo ello provoca un exceso de proteínas mal secuenciadas y muerte celular por apoptosis.

En este sentido, cabe señalar que esta proteína eFF1A2 se encontró en el virus SARS-CoV-2, lo que explicaría la alta actividad antiviral encontrada.

¿Cuál es la evidencia clínica de su eficacia en pacientes con covid-19?

En abril pasado, el Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autorizó un ensayo clínico de fase I (estudios diseñados principalmente para buscar dosis adecuadas y evaluar datos tempranos de eficacia), llamado APLICOV-PC, para analizar el perfil de seguridad y eficacia preliminar de plitidepsina en pacientes con covid-19 que requieren hospitalización.

El objetivo de este estudio fue evaluar el perfil de seguridad y toxicidad, así como la eficacia preliminar del agente anticanceroso, para cada dosis administrada (1,5 mg, 2,0 mg y 2,5 mg), de acuerdo con la pauta de tratamiento. propuesto en pacientes con covid-19 que requieren hospitalización. Su principal objetivo era seleccionar las dosis más adecuadas de plitidepsina para un futuro estudio de eficacia de fase III.

Los resultados de este estudio, que han sido comunicados recientemente, aunque aún no publicados, indican, en palabras de los directivos de la compañía, que existe una «Reducción significativa de la carga viral en pacientes entre los días 4 y 7 después de iniciar el tratamiento, de modo que la reducción media de la carga viral el día 7 fue del 50% y del 70% el día 15«.

Del mismo modo, la nota informativa indicó que eEl 80,7% de los pacientes habrían sido dados de alta del hospital a los 15 días de hospitalización, y el 38,2%, antes del día 8, recordando que, según los protocolos establecidos, los pacientes deben estar hospitalizados por un mínimo de 7 días.

Hay que tener en cuenta que estos datos proceden de una muestra muy pequeña, de sólo 27 pacientes. Además, como no existe un grupo de control, es imposible saber si esta supuesta mejoría se debe a la medicina o la mejoría natural de los voluntarios.

Además, también reportaron cierto paralelismo entre la disminución de la carga viral detectada y la mejoría clínica y resolución de la neumonía en los pacientes, así como una disminución de algunos parámetros de inflamación, como las proteínas. C-reactivo.

En cuanto al perfil de seguridad, no existen datos en pacientes con covid-19 y solo se dispone de datos publicados sobre su uso en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple, en combinación con dexametasona (otro de los medicamentos contra el coronavirus de uso común).

En este sentido, Agencia Europea de Medicamentos (EMA) llegó a la conclusión de que «el uso de plitidepsina en combinación con dexametasona se asocia con una alta toxicidad, especialmente teniendo en cuenta la alta proporción de pacientes que experimentan efectos adversos relacionados con el tratamiento graves y potencialmente mortales».

En conclusión

Como ocurre con todos los fármacos que se están evaluando en el tratamiento del covid-19, y especialmente tras la reciente información facilitada por la OMS, hay que tener especial cuidado con los datos que se comunican y publicitan. En este sentido, habrá que esperar la publicación de los datos de eficacia del estudio de fase II y, sobre todo, el inicio del ensayo clínico de fase III.

Por otro lado, si bien las dosis estudiadas son inferiores a las utilizadas en su uso como anticanceroso, y solo se reportaron unos pocos casos de náuseas y vómitos en los 27 pacientes estudiados, debe considerarse que su perfil de seguridad a las dosis autorizadas en el l ‘La actualidad como anticáncer no es óptima.

Se han reportado tasas de anemia, trombocitopenia, neutropenia y elevaciones de creatina fosfo quinasa por encima del 20%, así como otras tasas menos frecuentes como fatiga, mialgia, náuseas, vómitos y diarrea.

Tras la comunicación de los avances clínicos con esta molécula, y ante la falta de publicación científica de todos los datos acumulados, el precio de las acciones bursátiles de PharmaMar, recientemente incorporado a IBEX 35, han crecido más del 230% en el transcurso de este año. Se espera que estos éxitos comerciales también estén relacionados con los éxitos en el desarrollo clínico de esta molécula en el abordaje terapéutico de la pandemia.

Autores:

-Tenar Catedrático de Farmacología y Vicerrector de Investigación e Ciencias de la Universidad Camilo José Cela.

-Profesor de Farmacología y Toxicología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.

Artículo publicado originalmente el LA CONVERSACIÓN.ES

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