Modelos matemáticos para el diseño de fármacos



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Investigadores en un laboratorio farmacológico.
Investigadores en un laboratorio farmacológico.Europa Press

La pandemia de covid nos recuerda que no podemos dar por sentada la existencia de los medicamentos que podamos necesitar. A pesar del suministro cada vez mayor disponible en cualquier farmacia, no siempre tenemos el medicamento correcto en el momento adecuado, especialmente cuando surge una nueva enfermedad viral. Ahora, los laboratorios de todo el mundo están tratando de satisfacer esta demanda, buscando medicamentos que puedan salvarnos de la pandemia.

Los medicamentos son moléculas diseñadas para actuar sobre una proteína diana relacionada con una enfermedad. Por ejemplo, el exitoso fármaco Lipitor inhibe cierta proteína, HMG-CoA, para reducir los niveles anormales de colesterol y lípidos. Además, los fármacos deben ser seguros, evitando miles de otras proteínas diana que actúan sobre el organismo provocando efectos secundarios, o sobre el propio fármaco modificándolo. Dada la complejidad de este proceso de optimización, que involucra múltiples parámetros, los químicos confían cada vez más en modelos computacionales que les ayudan a priorizar sus ideas y sugerir nuevas moléculas.

El universo de moléculas similares a las drogas, generalmente compuesto por átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor e hidrógeno dispuestos en anillos y cadenas, es enorme, con alrededor de 10 ^ 60 composiciones químicamente posibles, por lo que explorar este espacio es esencial. forma sistemática.

Los químicos diseñan medicamentos de manera iterativa, distinguiendo las relaciones estructura-actividad (SAR) de las moléculas producidas y probadas y sus acciones contra objetivos deseados y no deseados. Estos modelos impulsan el siguiente ciclo de diseño molecular, utilizando conceptos físicos y químicos como polaridad, volumen y flexibilidad. Los modelos de estructura-actividad también se pueden capturar en modelos cuantitativos (llamados QSAR), que se construyen utilizando métodos de aprendizaje automático como bosques aleatorios o, más recientemente, métodos de aprendizaje profundo.

Los métodos de aprendizaje profundo se han vuelto populares por su capacidad para identificar fotos de gatos en Internet, sin la necesidad de saber qué es una oreja, un bigote o una cola. En el descubrimiento de fármacos, estos métodos están respaldados por un marco descriptivo, que se remonta a la invención de la tabla periódica por Mendeleev en el siglo XIX.

Hay otras formas de abordar el diseño molecular cuando no se sabe mucho o nada sobre los SAR. Si se dispone de la estructura tridimensional de la proteína diana, normalmente gracias a la cristalografía de rayos X, se pueden aplicar métodos como el acoplamiento o la simulación molecular. Estas herramientas ayudan a clasificar desde los primeros principios al calcular la forma y el complemento electrostático entre las moléculas candidatas y el sitio activo de la proteína. En el acoplamiento, la proteína generalmente se mantiene rígida, por lo que se pueden considerar millones de moléculas. En las simulaciones, la proteína es flexible, lo que es computacionalmente costoso, y solo se evalúan una docena de moléculas, pero con mucha mayor precisión.

Los métodos computacionales (QSAR, acoplamiento y simulación) se han utilizado en la investigación de medicamentos durante décadas.

Todos estos métodos computacionales (QSAR, acoplamiento y simulación) se han utilizado en la investigación de medicamentos durante décadas y son discriminatorios, ya que clasifican las moléculas estudiadas. Además, gracias a una aplicación emergente de la inteligencia artificial, los nuevos modelos generativos pueden sugerir moléculas específicas, que cumplen ciertos criterios predefinidos, como el peso molecular, la actividad, la selectividad para evitar efectos secundarios y la sintetizabilidad. De esta forma, los químicos pueden considerar no solo las moléculas que han creado o que ya están disponibles en bases de datos predefinidas, sino también otras posibles.

Otro método para identificar un medicamento para el tratamiento de una nueva enfermedad es reutilizar un medicamento que ya ha sido aprobado para pruebas o incluso para comercialización. Dado el tiempo promedio que lleva diseñar medicamentos, más de 10 años, esto ofrece la oportunidad de llevar el medicamento al mercado más rápido, lo que siempre es bueno, pero también más largo en tiempos de pandemia. En el pasado, muchas de estas oportunidades se identificaron por casualidad, como el sildenafil (comercializado como Viagra) para la disfunción eréctil o el minoxidil (Rogaine) para la caída del cabello. Ambos se desarrollaron originalmente como fármacos cardiovasculares, pero resultaron ser efectos secundarios interesantes e inesperados.

Los efectos secundarios se pueden detectar utilizando inteligencia artificial para analizar los registros de salud electrónicos anónimos de millones de pacientes

Este tipo de efectos se pueden detectar mediante el uso de inteligencia artificial para analizar las historias clínicas electrónicas anónimas de millones de pacientes. Aquí, el objetivo es caracterizar los resultados experimentados por cada paciente, utilizando métodos de inferencia causal para extraer las relaciones entre un fármaco específico y efectos inesperados en estos datos del mundo real, que son más complejos que los obtenidos en ensayos clínicos estrictamente controlados. .

Nuestro equipo en IBM desarrolla y aplica métodos de inferencia causales y generativos para el diseño o descubrimiento de fármacos. Pero si bien los métodos son muy importantes, también lo es la calidad de los datos utilizados. Los datos del mundo real son un producto emergente que solo está disponible recientemente en una escala necesaria para extraer información útil. Además, la estructura de proteínas y los datos de simulación son útiles no solo por sí mismos, sino también como datos de entrenamiento para modelos de aprendizaje profundo discriminatorios y generativos.

Wendy Cornell es director y líder estratégico global del Departamento de Tecnologías de Descubrimiento de Medicamentos IBM

Café y teoremas es una sección dedicada a las matemáticas y el entorno en el que se crea, coordinada por el Instituto de Ciencias Matemáticas (ICMAT), en la que investigadores y miembros del centro describen los últimos avances en esta disciplina, comparten puntos de encuentro entre las matemáticas y otras expresiones sociales y culturales y recordar a quienes marcaron su desarrollo y supieron transformar el café en teoremas. El nombre evoca la definición del matemático húngaro Alfred Rényi: «Un matemático es una máquina que transforma el café en teoremas».

Redacción y coordinación: Ágata A. Timón García-Longoria (ICMAT)

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